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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
一群年轻人扛起守卫海岛生态环境重任 海岛上的“生态尖兵”******
12月6日，看着监控屏幕上几只“定居”的太平洋斑海豹不时从海面露头，长岛国家海洋公园管理中心工作人员周军露出欣慰的笑容。
周军在山东省烟台市从事斑海豹保护工作已有4年，这几只太平洋斑海豹是他的“老朋友”。每年春天，他都盼着斑海豹家族能够如期而至。
周军所在的长岛国家海洋公园管理中心成立不到4年，就培养了一支16人的“生态尖兵”，平均年龄38岁的他们扛起了守卫海岛生态环境的重任。
对斑海豹进行科学保护和调查，这是该管理中心成立以来的重要职责之一。为了能给这群斑海豹最好的保护，山东省在长岛海域特地划定一块特别的斑海豹省级保护区，总面积1731平方公里。
为此，长岛国家海洋公园管理中心专门聘请了40多名斑海豹看护员，配合斑海豹的调查和日常管护工作，对斑海豹的洄游通道增加生态藻礁和鱼苗的投放，改善斑海豹的栖息环境。
翔实的科学研究也在同步进行。2022年，该管理中心完成了西太平洋斑海豹资源调查及个体识别数据库更新，编制完成本年度长岛海域西太平洋斑海豹个体识别库及种群资源调查项目进展报告。
不仅如此，这支“生态尖兵”还开展了长岛浅海湿地调查、东亚江豚专项调查以及海洋大型底栖生物和藻类专项研究等，建设大黑山岛等6处生物多样性野外观测站。
这段时间，很多围绕生物多样性保护的工作在长岛海域陆续展开。周军介绍：“我们带着专家去了西边的大黑山岛，现场看鸟类环志、安装卫星定位仪器，对迁徙的各种鸟类进行保护性研究；还邀请了中国科学院动物研究所团队对长岛蝮进行本底调查，给70多条蝮蛇安装了芯片，颁发了身份证。”
对海洋专家们而言，12月8日又是忙碌的一天。上午10点半，周军与移动公司技术人员在大黑山岛的长岛野外生态系统观测站，拿着专用设备边走边测试信号，进行5G基站的建设前考察。
下午3点，在挡浪岛南岸码头东侧潮间带，中国科学院海洋研究所副研究员孙忠民在对大型藻类进行定性采集，研究藻类样品，摸清这片海域潮间带生物种类，以便养殖更适合这片海域生长的藻类。
随着这里生态保护工作的完善，每年洄游到长岛海域的斑海豹数量明显增多。不只是斑海豹，黄嘴白鹭、东方白鹳等生物数量也在增长。这里的东亚江豚种群数量超过5000头次，长岛海域也由此成为东亚江豚的海上乐园。
为了让更多人了解生态保护行动的重要性，该管理中心还积极开展生态文明进校园、进社区等活动，每年为中小学、幼儿园、渔村赠送生态保护宣教用品1万余件，并与中小学校联合开展系列保护海洋生物、爱护海洋生物的宣传活动。
这份工作的挑战性和成就感吸引着更多年轻人加入，26岁的孙百越便是其中之一。入职该管理中心一年多来，孙百越的工作包括海豹保护区日常巡护、遥感点位的实地核查和监控监测设备的维护等。在很多人眼中，野外作业不免枯燥、艰辛，孙百越却觉得“特别踏实”。
“外部作业工作中几乎都要涉及出海巡护，甚至需要经常出入无居民岛，在岛上进行安装、修复监控。在整个工作过程中，前辈们总是身先士卒，率先垂范，手上总是拿很多的设备仪器，丝毫不因领导身份而少做什么或假手他人。”这令孙百越感动。正是在一次次巡护路途中，和他一样的年轻人深切体会到了海洋生态人的责任和精神传承。
开展长岛国家公园创建，这是该管理中心成立以来的另一项重要工作。为此，该管理中心相继进行了生态本底调查、全域综合科学考察、自然保护地整合优化及主要保护物种专项调查等工作，编制形成了相关创建主要技术成果。
统计显示，近几年来，长岛海洋生态文明综合试验区修复海洋生态投入已累计达20亿元，营造海底森林50万亩，藻类品种增加了30多种，海水COD(化学需氧量)浓度降低51.3%，海水水质全部达到功能区标准，重新建起的海洋生态链成为长岛绿色产业发展的“第一引擎”。
“以前，游客过来玩都往景区跑，现在不一样了。”南长山街道孙家村村民肖树全站在海边的彩虹慢道上，望着眼前种满鼠尾草的小公园感慨，“住我们村渔家乐民宿的游客，吃完饭就爱来这儿溜达，有海风、有花草，现在是名副其实的网红打卡点。”
从经营育保苗场到从事生态旅游行业，肖树全见证这里的生态环境变好的同时，自己的腰包也渐渐鼓起来。和他一样，越来越多的长岛人踏上了生态致富的幸福路。
聂英杰 中青报·中青网记者 邢婷
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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