玛雅彩票下载app|玛雅彩票漏洞

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

新冠感染康复后该如何科学恢复运动******

　　“哪些运动康复手段可以缓解症状？”“‘阳康’后多久能运动？”“重返运动前，该如何进行自我评估？”这是上海复旦大学附属华山医院浦东院区“新冠康复(运动健康)专病门诊”新开设一周以来，医生听到最多的问题。

　　“目前每周四上午开诊，前来就诊的患者主要存在持续猛烈咳嗽后的肋骨及胸部疼痛、新冠病毒感染后出现的颈腰部疼痛和术后关节疼痛加重等情况，此外还有新冠康复期内虚弱、易疲劳、心肺功能下降等问题的患者。”据华山医院运动医学科副主任李云霞介绍，开设该门诊就是针对新冠感染康复期人群存在的肌骨系统疼痛、体力活动能力不足、恢复运动困难等问题，希望通过系统的运动能力评估、肌骨疼痛评估等手段，了解患者的身体功能状态，同时结合系统科学的运动处方指导和康复治疗手段，帮助大家安全地重返生活及运动。

　　“安全地重返运动”需要遵从科学规律，有步骤有计划地逐步进行，必要时需要专业指导，尤其是当前随着新冠感染后康复人群增加，出现了部分“阳康”后剧烈运动导致的意外事件，令众多新冠康复患者对于“运动”的顾虑和误解较多。

　　“阳康”后是否能运动？多位受访专家均表示，感染新冠病毒后的症状及恢复情况因人而异，过早运动过量运动确实有危险，但并不代表所有康复患者都要绝对杜绝运动锻炼。

　　“如果过早开始高强度或者大运动量的锻炼，确实有可能造成抵抗力下降、感染的组织器官进一步受损，严重的甚至出现心肌炎、肺炎等情况。但合理的运动，在新冠感染康复期能促进新陈代谢，增强肌肉力量和心肺耐力，有助于尽快恢复病前的状态。”国家体育总局运动医学研究所运动医务监督研究中心副主任梁辰表示，无症状和轻症患者恢复期可以自己进行适度运动，但普通型和重症患者需要在医生指导下开始锻炼，“所有人都一定要注意循序渐进”。

　　李云霞认为，大家需要更全面理解“运动”这一概念，“运动并非只有剧烈的打球、跑步、游泳才算运动，一些中低强度的牵伸、慢走等也是运动，因此，恢复运动中最关键的要点在于排除禁忌证以后的循序渐进原则。”但她强调，如果在轻微运动后随即出现非常明显的气短、气促，停下运动后短时间内也无法恢复；在活动过程中感觉到胸部不适、心跳速度过快、头晕；发生面部、手臂、腿部无力，尤其是仅在一侧肢体出现时，就必须立即停止继续运动。

　　那么如何对我们的身体状况进行“摸底”，以判断重返运动的时机？梁辰表示，世界卫生组织(WHO)推荐应用的Borg主观疲劳感知量表(以下简称RPE评分)有助于评估自身的恢复情况。该量表将运动中主观感受的费力程度划分为0分(完全不费力)到10分(最大程度用力)，“恢复期一开始应该维持在0-3分，也就是使你感到轻松，完全不费力的运动。”且在开始锻炼的同时，一定要保证营养的补充，“包括一天6-8杯水，适当增加富含蛋白质的肉蛋奶的摄入，均衡饮食，多吃水果蔬菜以补充足够的维生素和微量元素等。”

　　但梁辰强调，一般新冠感染康复后至少需要休息2-4周，这期间可以维持日常活动，但不要进行主动锻炼。

　　“运动没有绝对的好坏之分，最关键是根据特定的时期选择合适的运动方式。”华山医院运动医学科运动康复师孙扬博士认为，总体来说，“阳康”后前两周即恢复的早期阶段，要以低强度的牵拉、低强度的步行、轻量家务劳动为主；再持续两周的中期阶段，可加入一些中等强度的力量练习、有氧练习等；“阳康”一个月后，才可逐步开始重返感染前的运动状态。

　　要做到“循序渐进”，孙扬介绍，根据WHO《康复指导手册： covid-19相关疾病的自我管理》建议，在RPE评分的辅助下，可以将恢复锻炼分为5个阶段。

　　第一阶段目标是为恢复锻炼做准备，有控制的呼吸练习、温和的步行、拉伸和平衡练习等较为适宜，RPE分数为0-1；第二阶段，可进行低强度活动，散步、轻微的家务、园艺工作等，将RPE分数控制在2-3分，在能够胜任的情况下，每天逐步增加运动时间，且在此阶段保持至少7天且没有出现劳累后不适，才能进入下一个阶段；第三阶段可尝试进行中等强度的活动，运动形式包括快走、慢跑、上下楼梯等，此时RPE评分为4-5分；第四阶段则可进行具有协调和有效技能的中等强度练习，例如：跑步、自行车、游泳等，RPE评分控制在5-7分；而第五阶段则可回归到基线练习，能够完成感染新冠之前的正常锻炼了，此时RPE评分已达8-10分。

　　除了找到适配的运动阶段，保证运动“适度”也很关键。“如果你在一次运动后，觉得身体极度疲劳，这样的疲劳需要24小时以上才可恢复，并且可能伴随有注意下降、精力减退、睡眠质量不佳、肌肉关节疼痛等表现，则可能意味着运动强度超过了身体当前的承受能力。”孙扬建议，此时应休息，直到疲劳完全恢复，再按照WHO推荐的5步运动康复方案来调整运动安排。

　　“通常年龄越大的人身体免疫能力及基础运动能力也会更弱，所以恢复锻炼的过程中，更需要逐步、渐进地开始。”李云霞强调，此外，还应尊重个体差异，“不排除自己的恢复可能比他人更慢，我们要做的就是减少焦虑、规律生活、注意营养、适度活动。”

　　中青报·中青网记者 梁璇 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）