点击右上角
微信好友
朋友圈
请使用浏览器分享功能进行分享
诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
中新社70年丨58年前，中新社专访了李四光……******
新闻是历史的初稿。
在八月中旬的一天，在中新社香港分社的一个房间里，从沉寂了几十年的新闻稿件里，我分明闻到了历史的味道。
那是一捆捆用牛皮纸、塑料绳打包好的《中国新闻》电讯稿刊，牛皮纸上有毛笔或钢笔书写的“中国新闻，19XX年X月——X月”字样，它们刚被同事们从仓库里搬出来，解开绳子，从泛黄的书页中散溢出的陈年的味道，即使是戴着口罩也闻得到。
尘封的稿件
“是为了庆祝中新社成立70周年要整理资料吗？”我首先想到的答案被中新社香港分社技术部主任唐建生老师否定了。
他告诉我，中国科学技术协会办公厅日前致函中新社总社称，《李四光年谱》中提到，时任中国科协主席的著名科学家李四光在1964年为中国新闻社撰写了一篇关于中国科学事业的专论。
但中国科协没有保存资料，希望中新社协助，而中新社总社现有的资料中，也没有发现这篇文章。
于是，寻找尘封58年新闻稿件的任务，落在了中新社香港分社身上。
中新社香港分社是中新社在境外建立的规模最大的分社，也是中新社在境外建立的第一个分社，始建于1954年6月，后成立“《中国新闻》代销处”，出版发行港版的《中国新闻》，刊印中新社电讯通稿，代销中新社电讯通稿、图片、专稿。
在中新社香港分社供职38年的市场部副经理吴育生老师是地地道道的港人，1984年入职时在发行部，参与印刷、装订、发行工作，对《中国新闻》电讯稿刊的过往再熟悉不过，寻找专访李四光稿件的任务自然而然就由他担纲了。
▲唐建生(左)、吴育生(右)在成堆的稿刊中寻找58年前的稿件但关于这篇稿件的信息是模糊而有限的，只知道年份，只知道关键词是“李四光”。好在《中国新闻》电讯稿刊封存时候标注有年份，吴育生老师找出1964年的所有稿刊，循目录和标题逐页寻找。
因为保存得当，即使时光久远，这些“故纸堆”没有遭受蠹虫的啃噬，没有遭受潮湿的侵蚀，饶是上世纪五六十年代的稿刊用纸薄如蝉翼也完整无缺，铅字排版的印刷也清晰如昨。
回溯历史
翻开一本本电讯稿刊，仿佛进入时空隧道，那些已成为历史的新闻跃然纸上，令人感慨。
逐页翻至1964年9月16日时，目录中出现的标题《李四光谈青年科学技术队伍的成长》，让吴育生老师眼前一亮。这篇消息的导语是这样的：
中国新闻社北京15日消息 中国科学技术协会主席、著名科学家李四光最近对本社记者说，新中国成立十五年来，科学技术队伍迅速壮大，仅中国科学院系统的科学研究人员，就比解放前增加一百倍以上，其中绝大部分是解放后培养出来的年轻人。
文中还提到，李四光说，旧中国给许多人留下这样一个印象：似乎中国人不出国留学，就不能成为像样的科学家。
当然，我们必须认真地学习外国的一切先进经验，但更重要的是自力更生地培养科学技术人才。
消息的结尾写道：李四光最后说，青年科学技术队伍的迅速成长，是国家自力更生发展科学事业的一个重要成就。他作为一个老科学工作者，看到科学事业有了优秀的接班人，感到无限欣慰。他深信中国的科学事业在党的正确方针指导下，在新老科学家的共同努力下，将会更迅速的发展。
1500字的长消息，对于以“中新风格”享誉新闻界的中新社报道来说，实属罕见。后经上报总社并和中国科协确认，这条中新社消息就是《李四光年谱》中提到的文章。
稿件找到了，而我对于这些“故纸堆”的兴趣却更浓了，我开始从中寻觅、了解中新社的历史。
▲最早一期的《中国新闻》电讯稿刊发行于1954年2月13日。遗憾的是现存稿刊是在1954年2月14日发行的第二期。稿刊为竖排，标注着“中国新闻社编印”，登记证为：广州市人民政府新闻出版处登记证新字第十五号，定价每份人民币一千元(折合现行人民币一角)、港币两角。注册地址则有两处：广州市惠福西路毕公巷十二号，广州市邮箱三零七号；北京市王大人胡同六十七号，北京市邮箱五十四号。
▲在收录着《李四光谈青年科学技术队伍的成长》一文的1964年9月16日那期，是第3823期，稿刊信息唯一的变化在于定价，调整为每份人民币2角5分、港币6角。
▲1991年9月2日的第91208号稿刊为竖排，发行方为“中新社香港分社”，注册地址为：香港轩尼诗道三四二号九楼，定价已不再显示。
▲1997年7月1日发行的第97129号《中国新闻》稿刊，为激光照排，依然是繁体字，但变为横排。据吴育生老师介绍，他1984年入职时，还是总社把手抄的电讯稿传真过来，香港分社据此打字排版再印刷出来，因为主要是发给海外报章和海外华侨去看的，所以一直用繁体字。
他也会按照之前老同事按月整理装订的方法去做好资料留存。
中新社前辈们用他们的辛勤笔耕为新中国留下历史的初稿，而在目前翻阅的有限稿刊中发现，1964年10月前的所有稿件，都没有留下记者的名字。但正是这些前辈，为成立初期的中新社描绘出“中新风格”的底色。
于2000年11月入职中新社的我，看到的《中国新闻》稿刊，已经是总社发行的简体字十六开活页本，登记证号为中国第一刊号：CN11—0001。
后来，活页稿刊被图文并茂的彩印《中国新闻》报所取代，在每年的全国两会上，清新活泼的《中国新闻》报无论是在代表委员驻地，还是在人民大会堂、梅地亚新闻中心，都是一纸风行、广受欢迎。
弹指一挥间，2022年10月，中新社将迎来七十华诞，筚路蓝缕砥砺前行的中新社，把所有的荣光都沉淀在“中新社电”的字里行间，为历史留存真实、生动、多元的初稿，而作为一名中新社记者，与有荣焉，不敢懈怠。
作者：索有为
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
玛雅彩票地图 |
)